Опечатка в судьбе

[MIF-zgyri]

Отчего человек болеет? Этот вопрос всегда интересовал как врачей, так и самих пациентов. Тысячи лет наблюдений и опытов, заблуждений и гениальных догадок позволили ученым установить причины множества болезней, а значит, эффективнее лечить больного или предотвращать заболевание здорового. И все же ряд недугов долгое время оставались непознанными. Они преследовали семьи из поколения в поколение и считались не иначе как фамильными проклятиями. Так продолжалось до тех пор, пока не появилась наука генетика.

До появления генетики вопрос о наследственной природе того или иного заболевания оставался довольно запутанным. К наследственным болезням нередко относили, например, сифилис: дети страдающих этой болезнью женщин часто были поражены ею от рождения. Хотя еще в 1814 году лондонский врач Адамс справедливо предположил, что в данном случае дело не в наследственности, а в специфическом пути заражения: возбудитель болезни проникает из материнского организма в плод во время беременности. С другой стороны, у медиков не было оснований относить к наследственным болезням, например, синдром Дауна, описанный еще в 1866 году. «Дауны» рождались у совершенно здоровых родителей, а сами, как правило, потомства не оставляли.

Только в ХХ веке наука установила, что наследственные качества передаются от родителей потомству в виде неких дискретных единиц — генов, которые объединены в большие блоки — хромосомы. Все клетки, кроме половых, несут двойной набор хромосом, одна половина которого достается человеку от отца, а другая — от матери. Поэтому по-настоящему наследственными можно считать только такие болезни, причиной которых являются те или иные поломки в генетическом аппарате.

Ни убавить, ни прибавить
Некоторые из этих поломок оказалось возможным увидеть воочию. После того как генетики научились «узнавать в лицо» каждую из 23 пар человеческих хромосом, выяснилось, что некоторые хорошо известные заболевания всегда или почти всегда связаны с вполне определенными отклонениями в хромосомном наборе. Так, болезнь Дауна оказалась следствием того, что в клетках имеются не два, а три экземпляра 21-й хромосомы (такой феномен генетики называют «трисомией»). Трисомия по другой, 13-й паре хромосом приводит к рождению детей с резким недоразвитием головного мозга, тяжелейшими врожденными пороками сердца и рядом других грубых дефектов развития, приводящих к быстрой смерти новорожденного. Этот характерный набор симптомов описан медиками еще в XVII веке, но сегодня носит название «синдром Патау» по имени немецкого исследователя Клауса Патау, установившего в 1960 году причину заболевания. Лишняя половая хромосома приводит к болезни, известной под названием «синдром Клайнфельтера»: его обладатели анатомически принадлежат к мужскому полу, но бесплодны, а их молочные железы часто развиваются по женскому типу. Кроме того, этот синдром сопровождается умственной отсталостью, вялым темпераментом, затрудненностью речи и некоторыми другими нарушениями поведения. При этом развивающемуся организму почти все равно, какая именно половая хромосома оказалась «лишней» и даже сколько их. Чаще всего больные синдромом Клайнфельтера несут набор XXY, но такую же или почти такую картину дают наборы XYY, XXYY, XXXY, XYYY и даже XXXXY и XXXYY.

Бывает и наоборот: одно хромосомное нарушение у разных людей проявляется по-разному. В том же 1960 году Джон Эдвардс доказал, что тяжелые аномалии развития, считавшиеся самостоятельными заболеваниями, вызваны одной и той же причиной — опять-таки трисомией, на сей раз по 18-й хромосоме. Сейчас это нарушение называется «синдромом Эдвардса».

Трисомиями и вообще избытком хромосом список болезней, конечно, не исчерпывается. Пагубные последствия для организма имеют практически все хромосомные мутации: потеря отдельных хромосом (моносомия) или их пар (нуллисомия), потеря частей хромосом (делеция и дефишенси), перемещение части одной хромосомы в другую (транслокация) и даже инверсия — перестройка, при которой участок хромосомы переворачивается на 180 градусов, оставаясь при этом на своем месте. Например, заболевание, известное как «синдром кошачьего крика» (название связано с характерным высоким и резким, похожим на кошачье мяуканье плачем больных малышей), вызывается утратой значительной части пятой хромосомы. А у 95% больных хроническим миелолейкозом (одним из онкологических заболеваний крови и кроветворной ткани) обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома — транслокация части 22-й хромосомы на 9-ю.

Если тяжкие последствия моносомий и делеций не вызывают удивления, то болезнетворное действие транслокаций и инверсий на первый взгляд кажется странным: ведь при этих перестройках весь генетический материал остается цел и невредим, только сгруппирован по-другому. Не все ли равно клетке, в какой именно хромосоме расположен нужный ген? Однако геном — это не просто ворох никак не связанных между собой генов: поведение гена часто зависит от его соседей по хромосоме.

Впрочем, даже детальное знание механизмов хромосомных болезней мало помогает в их лечении. Современная медицина не располагает средствами, позволяющими убрать лишнюю хромосому или вернуть на место перевернутый, перемещенный или потерявшийся ее кусок десяткам триллионов человеческих клеток. В большинстве случаев невозможно и симптоматическое лечение. Болезнь выражается не в избытке или нехватке какого-либо вещества, а в грубых нарушениях согласованности поведения разных групп клеток во время эмбрионального развития. Когда ребенок с такими нарушениями появляется на свет, исправлять что-либо обычно бывает уже поздно.

Зато хромосомные болезни лучше других поддаются диагностике. Для этого нужно на достаточно ранней стадии беременности взять пробу околоплодной жидкости, выделить из нее клетки эмбриона и заставить их делиться. При высокой квалификации лаборанта не заметить лишние или патологически измененные хромосомы (а также нехватку какой-либо из хромосом) просто невозможно.

Ошибка перевода
Гораздо более многочисленную группу заболеваний составляют болезни, вызванные изменениями в отдельных генах. Выше уже говорилось, что ген — это порция наследственной информации, контролирующая определенный признак организма. Если более точно, то гены — это участки ДНК, и закодированы в них не признаки, а белки. По сути, работа гена есть не что иное, как перевод текста из одних символов в другие, точно такой же, как перевод электрических сигналов от клавиатуры компьютера в знаки на его экране. Однако белок — это особый «текст»: будучи синтезирован, подобно волшебному заклинанию, он может непосредственно воздействовать на материальные объекты — другие молекулы. Но если случится ошибка хотя бы в одной «букве», он может уничтожить или изменить их самым непредсказуемым образом.

К настоящему времени уже достаточно твердо установлено, что наш геном включает в себя примерно 22 000—23 000 структурных (то есть кодирующих белков) генов. Каждый из них делает что-то нужное для клетки или для организма в целом, и любой сбой, по идее, должен отражаться на его работе. Если учесть, что структурные гены состоят из многих сотен, чаще всего из тысячи и более нуклеотидов, то число теоретически возможных генетических болезней должно выражаться десятками миллионов. Оно возрастет еще больше, если вспомнить, что в каждом нуклеотиде можно ошибиться несколькими разными способами, например поставить вместо него любой из остальных или пропустить вовсе.

Однако современная медицина, согласно разным классификациям, насчитывает немногим более 5000 генных болезней. Как ни внушительна эта цифра, приходится признать, что она по крайней мере на несколько порядков меньше теоретически возможной.

Причин тому несколько. Во-первых, генетический код представлен всего 20 аминокислотами, из которых и состоят все наши белки, им соответствуют 64 кодона — трехнуклеотидные «буквы». Отсюда ясно, что если в результате мутации один кодон превратился в другой, но кодирующий ту же самую аминокислоту (а такие случаи должны составлять, как нетрудно посчитать, около двух третей всех мутаций), то это практически не отразится на работе гена. Впрочем, даже если замена окажется значимой и новый кодон будет обозначать уже другую аминокислоту, это тоже не обязательно будет иметь тяжкие последствия: не все аминокислоты одинаково важны для функций белка, в состав которого они входят.

Гораздо серьезнее может быть эффект мутации, при которой нуклеотид не заменяется на другой, а выпадает из цепочки (или рядом с ним встраивается лишний нуклеотид). Это приводит к «сдвигу рамки»: меняется все разбиение гена на «буквыкодоны». Считываемый с такого гена белок не будет иметь ничего общего с нормальным и, скорее всего, окажется совершенно нефункциональным.

Но и это еще не обязательно означает болезнь. Цепочки взаимодействий и превращений веществ в нашем организме не просто неимоверно сложны, они переплетены самым причудливым образом. И часто оказывается, что даже полное отсутствие того или иного нормального белка может быть полностью или частично компенсировано: вещество, которое должен синтезировать отсутствующий фермент, поступает с пищей или образуется в других реакциях, отсутствующие рецепторы к тому или иному сигнальному веществу заменяются рецепторами другого типа и так далее. Да и не все идущие в организме реакции жизненно важны для него. Вряд ли кто-нибудь умрет из-за неспособности ощутить горький вкус некоторых веществ, вызванной отсутствием белков-рецепторов определенного типа в чувствительных клетках языка.

Но пусть роковая опечатка случилась в важнейшем гене, продукт Современная медицина не может удалить из триллионов клеток лишнюю хромосому, но способна смягчить ее действие Кристина Мэйлхот из Портленда (штат Мэн) больна синдромом Дауна. Однако благодаря специальной программе коррекции она не только справляется с бытовыми проблемами, но и учится в одном из университетов которого не может быть заменен ничем другим. Сама по себе такая мутация — тоже еще не приговор: как мы помним, у женщин все, а у мужчин почти все гены имеются в двух экземплярах. И вероятность того, что роковая мутация произойдет одновременно в обоих, равна нулю. Обычно в таких случаях нормальный ген исправно работает и за себя, и за напарника-мутанта, и носители такой мутации чувствуют себя вполне здоровыми. Но если частота мутантной версии достаточно высока, то ее носители могут встретиться и вступить в брак друг с другом. Тогда каждый четвертый из их детей получит два мутантных гена и неизбежную болезнь. К таким болезням (их называют аутосомно-рецессивными) относится, например, фенилкетонурия — отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей одну аминокислоту (фенилаланин) в другую (тирозин). Во время внутриутробного развития этот дефект не проявляется: эмбрион получает достаточное количество тирозина через плаценту, и тем же путем из его тканей выводится избыток фенилаланина. Но сразу после рождения над младенцем нависает страшная угроза: накапливающийся фенилаланин начинает превращаться в токсичные вещества. И если немедленно не посадить новорожденного на специальную диету, он обречен на тяжелое слабоумие.

Более сложная картина складывается в том случае, когда пораженный ген расположен в Х-хромосоме. У женщин, как уже говорилось, их две, и для развития болезни нужно, чтобы обе они несли мутантные версии гена. Поскольку это крайне маловероятно, женщины такими болезнями почти не болеют. Но Х-хромосомы с «порченым» геном достаются от здоровых матерей сыновьям, которым нечем компенсировать генетический дефект: в их второй половой хромосоме такого гена нет вовсе. Среди таких болезней (их называют «сцепленными с полом») особую известность приобрела гемофилия — врожденная несвертываемость крови. В реакции свертывания крови ключевую роль играют особые белки — так называемые факторы свертываемости. Для генов, по крайней мере двух из них, известны мутантные формы, при которых нормальных белков в организме просто нет. Оба гена расположены в Х-хромосоме. Носительницей мутантной версии одного из них оказалась британская королева Виктория. У нее было пять дочерей, и по крайней мере две из них получили от матери роковой ген. Все дочери Виктории вышли замуж, оставил потомков и ее больной гемофилией сын Леопольд — и к началу ХХ века «королевская болезнь» поразила отпрысков сразу нескольких европейских царствующих домов, в том числе и наследника русского престола царевича Алексея.

Но как ни странно, для развития примерно 70% всех генных болезней оказывается достаточно даже одного экземпляра мутантного гена. По этому типу (генетики называют его аутосомно-доминантным) наследуются самые разные заболевания — от неприятной, но все же относительно безопасной врожденной аниридии (отсутствия радужной оболочки глаза) до таких грозных недугов, как боковой амиотрофический склероз, или болезнь Тея-Сакса, жертвы которой редко живут дольше четырех лет. Можно предположить, что такие болезни вызываются не нехваткой того или иного вещества, а его избытком, вредоносным действием его измененной формы или нарушением в регуляторных участках генома. Однако именно для аутосомно-доминантных болезней механизмы, связывающие генетический дефект с конкретными клиническими проявлениями, сегодня изучены меньше всего.

«Профессионалы» и «домохозяйки»
Логично было бы предположить, что коль скоро генетические болезни вызываются неправильной работой того или иного гена, то у всех больных они должны начинаться с момента рождения (или даже еще раньше) и протекать более или менее стандартно. На самом деле эти болезни начинаются в самые разные сроки. По оценкам специалистов, из болезней, обусловленных мутацией одного гена (а их среди генетических недугов большинство), до 25% проявляется в ходе внутриутробного развития. Первые признаки примерно 45% болезней приходятся на детство — до начала полового созревания. Еще 20% проявляется в подростковом и юношеском возрасте. И лишь 10% болезней развивается в возрасте старше 20 лет. Однако в обширном списке генных болезней есть и такие, которые поражают человека только во второй половине жизни. Неизлечимая хорея Хантингтона (приводящая к утрате контроля над движениями, потере координации, а через несколько лет — к смерти) обычно развивается в 35—40 лет, хотя может начаться и в 6, и в 60. А болезнь Альцгеймера (некоторые формы ее ведут себя как классическая генная болезнь) характерна для настоящей старости: она крайне редко начинается раньше 60—65 лет.

Почему разные болезни начинаются в разные сроки, понять нетрудно. Лишь небольшая часть наших генов работает всегда и во всех тканях тела. В основном это так называемые гены домашнего хозяйства, обеспечивающие собственные нужды клетки. В них тоже случаются вредоносные мутации, но, как правило, их обладатели гибнут еще на ранних стадиях эмбрионального развития.

Совсем другое дело — гены, связанные с «профессией» данной ткани в организме. Скажем, ген инсулина активен только в так называемых островковых клетках поджелудочной железы, вырабатывающих этот гормон для всего организма. Такие специальные гены могут включаться не только в строго определенных тканях, но и в определенное время. Например, многие гены, регулирующие синтез половых гормонов, активизируются в период полового созревания. И в это же время в соответствующих тканях усиливается синтез белков-рецепторов к этим гормонам.

Помимо генов, активных лишь в строго определенной ткани, есть и такие, которые работают в нескольких однотипных тканях, например, везде, где клеткам нужно выделять большое количество какого-либо секрета. В таких тканях обычно активен ген МВТР, обеспечивающий «особый режим» транспорта ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Если оба экземпляра этого гена представлены мутантными формами, в выделяемом секрете (это может быть желчь, инсулин, пищеварительные ферменты и даже просто слизь) оказывается слишком мало воды. Загущенный секрет застаивается в выводящих протоках, запуская цепочку событий, ведущих к развитию тяжелейшей болезни — муковисцидоза.

Но почему у одних детей эта болезнь дает о себе знать в первые же дни (и даже часы) после рождения, а у других только в 6—7 лет? Почему у одних оказываются поражены в основном легкие и дыхательные пути, у других — кишечник, а у третьих — то и другое? Сегодня специалистам известно около тысячи различных мутаций гена МВТР, но связать их с определенными формами болезни или сроками ее начала никак не удается.

Изредка различия в сроках и тяжести заболевания удается связать с обширностью повреждения гена. Так произошло, например, с миопатиями Дюшенна и Беккера, объединенными сегодня в один синдром. Выяснилось, что обе эти болезни связаны с мутациями (выпадением отдельных участков) в гене специфического белка дистрофина, нехватка которого вызывает постепенную атрофию мышц и замещение их жировой тканью. Миопатия Дюшенна развивается при полной неактивности гена, ее ранние проявления (задержка в обучении ходьбе, плохая координация, неспособность прыгать) заметны уже в первые годы жизни. В дальнейшем к ним добавляются умственная отсталость, кардиомиопатия, патологические изменения в суставах, почти полная неподвижность, и на втором-третьем десятке лет такие больные умирают (как правило, от острой сердечной недостаточности). Миопатия Беккера — результат частичной блокады того же гена, являющейся следствием менее обширных разрушений. Она развивается в 10—15 лет, проходит без нарушения интеллекта и сердечной деятельности и не обрекает больного на полную неподвижность. Но такую четкую связь между глубиной изменений в гене и клинической картиной пока удается проследить крайне редко.

В некоторых случаях проявления болезни зависят от окружающей среды и образа жизни носителя мутации, причем так, что иногда трудно даже сказать, можно ли считать данную генетическую особенность болезнью. Мы уже упоминали, что по крайней мере некоторые генетические дефекты могут быть отчасти компенсированы работой других биохимических систем организма. Разумеется, всякая такая компенсация требует дополнительных ресурсов и имеет собственные ограничения. В оптимальных условиях носитель дефекта может не отличаться от здорового человека, но при их изменении оказывается уязвимым.

В 2002 году были опубликованы данные длительного исследования, в ходе которого ученые проследили судьбу сотен жителей одного новозеландского городка — от рождения до 29 лет. В конце работы у испытуемых была определена активность фермента моноаминоксидазы А (МАО-А). Задача этого фермента — утилизация отработавших свое молекул нейромедиторов: адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина. Ген, кодирующий МАО-А, расположен в Х-хромосоме, так что у мужчин он представлен единственным экземпляром. Из опытов на мышах и некоторых клинических наблюдений было известно, что отсутствие МАО-А обусловливает крайнюю агрессивность и неспособность контролировать свое поведение. Но полная неактивность гена МАО-А у людей встречается крайне редко, зато вполне обычны мутантные варианты, отличающиеся сниженной активностью фермента.

Первоначально под наблюдение было взято около тысячи мальчиков, но за три десятилетия многие испытуемые по разным причинам вышли из исследования, и активность фермента удалось определить у 442 человек. 279 из них имели нормальный ген, 163 — мутантный. При прямом сравнении этих групп между ними не удалось выявить заметных различий по частоте агрессивных поступков (драки, сексуальные нападения, жестокое обращение с животными и т. д.). Но при более детальном анализе выяснилась интересная вещь: у тех, чье детство проходило в нормальных условиях, склонность к насилию не зависела от уровня активности МАО-А — и у «нормальных», и у «мутантов» она была одинаково невысока. Примерно такой же она была и у тех, чье детство было тяжелым (подразумевались как фактическая беспризорность, так и, напротив, чрезмерная строгость воспитателей и постоянные наказания), а активность МАО-А — высокой. А вот если трудное детство сочеталось с низкой активностью МАО-А, вероятность эксцессов возрастала раза в два. То есть в благоприятных условиях оба варианта гена успешно выполняют свои функции, а при проверке на прочность «нормальная» версия демонстрирует явное преимущество.

Возможно, подобными механизмами хотя бы отчасти обусловлено разнообразие сроков и форм протекания генетических болезней. Действие «основного» гена, изменения в котором обусловливают болезнь, может быть смягчено, скомпенсировано, изменено активностью ряда других генов (модификаторов). Больные, у которых модификаторы обладают большими возможностями и запасом прочности, переносят болезнь легче. Те же, кто не может опереться на этот ресурс, страдают гораздо сильнее.

Отсюда уже рукой подать до тех болезней, где вклад разных генов в патологический процесс сопоставим и выделить какой-либо «основной» ген не удается. Как выяснилось в последние десятилетия, изменения в нескольких ключевых генах запускают процесс злокачественного перерождения клетки. Ученые выявили уже десятки генов, мутации в которых повышают риск развития шизофрении.

Когда ген главнее хромосомы
У человека, как и у всех млекопитающих, пол определяется половыми хромосомами: одинаковые (ХХ) предопределяют развитие у эмбриона женских анатомических признаков, разные (XY) — мужских. Механизм влияния хромосомного набора на формирование тела понятен пока далеко не полностью, но известно, что ключевую роль в этом играют половые стероидные гормоны — мужские и женские. Те и другие вырабатываются у всех зародышей, но в разных количествах. Преобладание мужского гормона тестостерона побудит зародыш к развитию в мальчика, избыток женских гормонов (эстрадиола, эстриола, эстрона) превратит его в девочку.
Как и всякое сигнальное вещество, гормон может подействовать на клетку только через специальные рецепторы в ее мембране. Это особые белки — свои для каждого гормона. Как и все белки, они кодируются генами, и в этих генах тоже случаются мутации — в том числе и такие, которые приводят к полной неработоспособности белка-рецептора.
Если зародыш с мужским генотипом XY несет такую мутацию в гене рецептора к тестостерону, его клетки оказываются неспособны «заметить» преобладание в организме этого гормона. А поскольку в нем при этом всегда есть сколько-нибудь женских гормонов, клетки ориентируются на них. В результате эмбрион с генотипом мальчика развивается в анатомическую девочку. Такие девочки выглядят вполне здоровыми, растут даже несколько быстрее сверстниц и превращаются в высоких и стройных девушек. Правда, их бедра узки, грудь мала, а плечи — немного широковаты для красавицы. Но в конце концов это дело вкуса, как и отсутствие волос на лобке и в подмышках. Куда существеннее то, что они никогда никого не родят: внутри их тела нет ни матки, ни яичников (зато есть бесполезные семенные железы), а короткое влагалище заканчивается тупиком. Что, впрочем, не лишает таких женщин способности любить и радостей секса.
В медицинской генетике этот феномен известен под названием синдрома Морриса, или тестикулярной феминизации. Интересно, что «симметричное» явление — анатомический мужчина с женским генотипом — до сих пор не обнаружено. Видимо, дело в том, что женских половых гормонов несколько, и одновременный выход из строя рецепторов к ним всем абсолютно невероятен.
Изучая проявления генетических аномалий в мировой истории, выдающийся советский генетик Владимир Эфроимсон обратил внимание на то, что внешность и поведение легендарной героини Столетней войны Жанны д’Арк очень схожи с признаками синдрома Морриса. Конечно, сами по себе рост, телосложение и пристрастие к мужской одежде и мужским социальным ролям ни о чем не говорят. Однако в материалах суда над Жанной прямо упоминается отсутствие на ее теле волос и то, что во время заточения у нее не было месячных, что также характерно для тестикулярной феминизации.
Сегодня гипотезу Эфроимсона можно было бы попытаться проверить, если бы тело Орлеанской девы было захоронено с почестями, подобающими национальной героине. Увы, костер в Руане не оставил генетикам материала для анализа.

В ожидании лекарства
Вряд ли можно назвать другую область медицины, в которой столь впечатляющий прогресс фундаментальных знаний (а также диагностики) сопровождался бы столь незначительными практическими успехами в лечении. Сегодня медицина знает «адрес» почти всех генов, мутации в которых вызывают наследственные болезни. В ряде случаев ясен даже механизм развития недуга. Однако лечение этой группы заболеваний остается в основном симптоматическим, если вообще существует.

В некоторых случаях, впрочем, оно оказывается вполне эффективным. Например, в случае уже упомянутой фенилкетонурии строгая многолетняя диета с почти полным исключением натуральных белков и заменой их аминокислотными смесями, не содержащими фенилаланин, позволяет практически полностью предотвратить все проявления болезни. Но это скорее исключение, чем правило. Чаще жертвы генетических болезней обречены всю жизнь вводить себе поддерживающие препараты (диабетики — инсулин, больные гемофилией — донорские факторы свертываемости) и соблюдать обременительные ограничения. Во многих же случаях медицина способна лишь ненадолго продлить жизнь и облегчить страдания людей, обреченных на скорую смерть собственными генами.

Можно ли радикально изменить эту ситуацию? В последние годы большие надежды вызывает идея генной терапии — искусственного введения в клетки больного нормальных версий соответствующего гена. Уже проведены сотни обнадеживающих исследований на животных (в частности, английские ученые разработали схему генного лечения муковисцидоза), некоторые методики дошли до стадии клинических испытаний и даже экспериментального лечения безнадежных больных. Однако оказалось, что сама процедура внедрения «дополнительных» генов в человеческие клетки таит неожиданные опасности, что сильно затормозило практическое применение этого метода. Кроме того, ученые пока могут ввести в клетки «здоровый» ген, но не в силах убрать из них «больной». Это тоже ограничивает применение метода в случаях, когда болезнь обусловлена избыточной активностью дефектного гена или токсичностью его продукта.

И все же врачи и исследователи не теряют надежды на радикальный прорыв в лечении генетических болезней в ближайшие одно-два десятилетия.

Автор: Борис Жуков Источник: журнал Вокруг Света