Современные знания о сбоях в работе организма позволяют целенаправленно разрабатывать лекарства для борьбы с той или иной болезнью. Так же как инженер может сконструировать машину для выполнения строго определенной операции, сегодня стало возможным конструирование лекарств, способных влиять на организм заданным образом. При взгляде на аптечные киоски кажется, что в мире существует огромное количество лекарств, которое каждый день только увеличивается. Да и реклама часто убеждает нас в том, что практически любую болезнь можно вылечить благодаря появлению нового лекарства. Мало кто знает, что разные компании выпускают одно и то же активное вещество, меняя лишь торговое название и внешний вид упаковки. В продаже, например, может появиться аспирин со вкусом арбуза или моркови. Но, к сожалению, такие новинки ни на шаг не приближают человечество к победе над той или иной болезнью. В то же время по-настоящему новых лекарств (то есть содержащих ранее неизвестные активные субстанции) появляется в мире не так много — несколько десятков в год.
читать дальше
«Пули» Пауля Эрлиха
Буквально столетие назад врачам приходилось обходиться лекарствами, многие из которых не были специфическими, и их действие лишь ослабляло неприятные проявления болезни, или же они просто укрепляли организм, который и сам постепенно справлялся с недугом. Качественный прорыв в этом вопросе был сделан в начале ХХ века. Основателем современной фармакологии стал Пауль Эрлих, получивший в 1908 году Нобелевскую премию за открытия в иммунологии. Занимаясь методами окраски гистологических и микробиологических препаратов, он по-иному взглянул на известный факт, что одна и та же химическая молекула хорошо связывается с клетками одного типа и игнорирует все остальные. Это привело ученого к пониманию принципа специфического взаимодействия (принципа «ключ — замок») — одного из китов, на которых стоит современная биология. Продолжая аналогию, он предположил, что можно найти молекулу, которая будет воздействовать на определенный биологический объект (например, убивать возбудителя болезни или раковые клетки) и не будет влиять на любые другие объекты. Такие, тогда гипотетические, молекулы автор теории назвал «магическими пулями». Руководствуясь этим принципом, в лаборатории Эрлиха впервые в истории стали целенаправленно искать лекарственные вещества против конкретной болезни. Самым эффективным в воздействии оказалось средство против сифилиса, которое широко применялось в течение нескольких десятилетий. Кроме того, были найдены специфические лекарства против сонной болезни и малярии, которые также действовали на причины этих болезней, убивая одноклеточных паразитов — трипаносому и малярийного плазмодия.
Выбор цели
Широкая публика придерживается мнения, что лекарства создаются в научных институтах и университетах. Однако это справедливо лишь от части. Разработкой конкретных лекарств обычно занимаются крупные фармацевтические компании. Конечно, знания о причинах болезней, которые добываются в научных центрах, служат фундаментом для создания лекарств. Их принято публиковать в открытых научно-медицинских изданиях. Похожие работы часто ведутся параллельно несколькими группами ученых, но первооткрывателем считается тот, кто опередил других в печати. А вот обнародование промежуточных результатов во время разработки лекарства не принято. Это все равно что передать противнику секретную информацию. Ведь разработка нового лекарственного препарата от начала до конца и его легальный выпуск на рынок могут оказаться не по карману даже самым богатым университетам. Учитывая стоимость всех испытаний (которые требует законодательство на Западе), а также расходы на изучение веществ, которые потом оказались непригодными, выпуск на рынок принципиально нового лекарства обходится разработчику, по разным оценкам, в 1—1,7 миллиарда долларов. И именно финансовые трудности могут отодвинуть открытие на долгие годы.
Чтобы заинтересовать спонсоров, многие биологические научные статьи заканчиваются оптимистическими фразами: «Наши результаты касаются причин болезни такой-то и могут быть использованы при разработке лекарств против нее». Правда, описание молекулярных основ какой-либо патологии вовсе не гарантирует возможности создания лекарства. Чтобы полететь на Луну, недостаточно знать, как меняются ее фазы. Так и фундаментальные исследования, как правило, не дают результатов, которые можно сразу запатентовать и продать (потому-то их финансируют государство и некоммерческие организации). Для фирм-разработчиков результаты фундаментальных исследований нужны главным образом для того, чтобы выбрать мишень — биомолекулу или другую структуру в организме, виновную или хотя бы причастную к развитию определенной патологии. Иными словами, лекарство разрабатывают не против абстрактной болезни, а против конкретной молекулы-мишени.
Химическая лотерея и молекулярный дизайн
Далеко не всегда научных знаний достаточно для того, чтобы предположить, какая молекула должна воздействовать на данную биологическую мишень. В такой ситуации был Пауль Эрлих. Он ничего не мог знать о молекулярных характеристиках факторов, вызывающих болезни. В его время совершенно точно были известны только «виновники» инфекционных болезней. И Эрлих взялся за бледную спирохету — возбудителя сифилиса, в те времена практически неизлечимого. Оставалось одно — перебирать наугад молекулы с разной структурой в надежде, что какая-то окажется эффективной: гарантированный способ вытащить счастливый лотерейный билет — это купить их все. В его лаборатории стали синтезировать множество различных органических соединений и методично проверять, как они влияют на возбудителя заболевания. Повезло сравнительно быстро: эффективным оказалось соединение с порядковым номером 606. Его назвали сальварсан. Он стал первым эффективным средством против сифилиса, которое широко применялось на протяжении нескольких десятилетий. В наше время скрининг, то есть перебор соединений наугад, уже не такой каторжный труд, как было в недалеком прошлом. Современные автоматизированные методы позволяют за сутки протестировать, как воздействуют на данную мишень десятки тысяч соединений. Специальный робот со скоростью пулемета капает тестируемые вещества в сотни лунок планшетов, а автоматический измерительный прибор, ридер, детектирует сигнал (есть/нет взаимодействие с мишенью) и записывает результаты в компьютерные базы данных. Немногие соединения, которые покажут какой-то эффект (их называют «хиты»), отбирают для дальнейших исследований.
Иногда возможен другой подход. В последние десятилетия благодаря стараниям «фундаментальных» ученых становятся известными трехмерные структуры все большего количества биологических молекул, в том числе тех, которые могут служить мишенями для лекарств. На основе накопленных сведений можно предсказывать структуру молекулы, которая должна специфически взаимодействовать с данной биологической мишенью. Используя принцип биологического взаимодействия «ключ — замок», ученые проектируют «молекулу-отмычку». Этот подход называется рациональным дизайном. Он оказался эффективен, в частности, при создании ряда химиотерапевтических препаратов против ВИЧ. Их создавали так: в масштабных фундаментальных исследованиях была досконально изучена структура ВИЧ-протеазы — белка, который совершенно необходим для формирования правильной структуры других белков вируса СПИДа. ВИЧ-протеаза не похожа на собственные белки человеческого организма, а значит, является подходящей мишенью. Затем ученые «спроектировали» и синтезировали молекулы, которые благодаря своей специфической структуре взаимодействуют с ВИЧ-протеазой и препятствуют биологической активности. В результате «правильные» белки не синтезируются, и вирус не может размножаться. Именно «антипротеазные» лекарства позволяют сдерживать размножение ВИЧ в организме больного СПИДом, являясь одним из двух компонентов так называемой высокоактивной антиретровирусной терапии.
После того как путем скрининга и рационального дизайна или их комбинации идентифицирован ряд молекул — кандидатов в лекарства, которые воздействуют на мишень, наступает черед детального их изучения в лаборатории. Это необходимо потому, что, во-первых, автоматизированное тестирование могло дать ложный положительный результат. Во-вторых, будущее лекарство должно иметь целый ряд «дополнительных» свойств: растворяться в воде, проникать, как правило, внутрь живой клетки (где находится большинство мишеней), не быть очень токсичным, не вызывать сильного иммунного ответа, не слишком быстро разрушаться в кишечнике и кровяном русле… Кроме того, если соединение воздействует на биомолекулу в пробирке, это совсем не значит, что оно так же будет действовать и в живой клетке. На клетках человека, которые выращивают в специальных инкубаторах, можно тестировать некоторые свойства будущих лекарств, например общую токсичность. Но без опытов на целом организме нельзя выяснить, как вещество всасывается в кишечнике, как выводится из организма через почки или разрушается в печени, переносится ли оно кровью, не вызывает ли аномалий развития, не разрушает ли определенные органы и ткани. Все это проверяется сериями опытов на животных. Ведь в конечном итоге лекарство должно лечить организм, а не отдельную клетку.
В яблочко
Пример идеально рассчитанного выбора мишени — фермент, который расщепляет жиры в пищеварительном тракте. На него действует одно из лекарств против ожирения. До встречи с мишенью он не должен всасываться в кишечник, что само по себе исключает существенную проблему достижения лекарством своей мишени. Кроме того, минимизируется риск побочных эффектов — молекула лекарства просто не может добраться до физиологически важных структур организма. Никаких нагрузок на почки и печень, никаких проблем выведения из организма. Ну и выбор самой болезни — в яблочко: в богатых странах десятки процентов взрослых имеют избыточный вес, лекарства отпускаются без рецепта, а диагноз каждый ставит себе сам, глядя на весы.
Полигоны клинических испытаний
Даже если терапевтический эффект наблюдается у лабораторных животных, это еще не является гарантией такого же положительного результата для человека. Поэтому абсолютно необходимы клинические испытания. В цивилизованных странах все испытуемые в обязательном порядке должны письменно выразить свое согласие на участие в эксперименте. Эти принципы в 1964 году Всемирная медицинская ассоциация сформулировала в так называемой Хельсинкской декларации. Согласно принятым на Западе правилам, клинические испытания состоят из трех стадий, причем каждая последующая включает все большее количество пациентов-добровольцев.
В первой фазе удостоверяются в том, что вещество Х не вызывает какой-либо слишком тяжелый побочный эффект. В отношении их серьезности, конечно, требования отличаются: лекарствам против рака или СПИДа списывают очень многое, потому в этом случае некоторые негативные эффекты являют собой меньшее зло, нежели прогрессирование смертоносной болезни. Далее изучают характеристики биохимических превращений и выведения из организма (так называемая фармакокинетика и фармакодинамика). Первая фаза необходима для подтверждения данных, полученных при экспериментах на животных, для определения максимально переносимых доз (они в несколько раз ниже, чем явно вредные для животных). Испытания этой фазы проводятся на здоровых добровольцах, риск которых хорошо оплачивается.
На второй стадии оценивается эффективность лекарства: помогает ли оно? Здесь, естественно, нужно привлекать не здоровых, а больных добровольцев с определенным заболеванием. Чтобы доказать эффективность лекарства, сравнивают как минимум две группы пациентов: одна — принимает «кандидата в лекарства», а другая — получает плацебо или стандартную терапию. Чтобы субъективные факторы не влияли на результаты исследований, такие испытания делают «слепыми»: пациент не знает, к какой группе он относится. Более того, и медперсонал, кроме самих ученых-наблюдателей, не должен знать, каким пациентам что дают («двойные слепые испытания»). В пользу сохранения секретности при проведении эксперимента есть как минимум два аргумента. Прежде всего личная заинтересованность может помешать делу и вызвать извращение результатов, или же сострадание медработников к пациентам, получающим плацебо, подтолкнет создавать им лучшие условия и уход, что также может исказить истинную картину.
После того как будет клинически доказана существующая эффективность лекарства, начинается третья фаза исследований — подбор дозировки нового лекарства и схемы его применения, а также детальное изучение побочных эффектов. Такие исследования проводятся на больших группах больных и в течение длительного времени.
Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем достовернее получаемые выводы. При небольшом количестве участников разница между контрольной и опытной группами может совсем стереться из-за случайных индивидуальных отличий. Главная трудность клинических испытаний второй и третьей стадий состоит в том, чтобы в течение разумного промежутка времени найти достаточно подходящих пациентов и получить их согласие на участие в исследованиях. В последние десятилетия все меньше жителей цивилизованных стран готовы принести себя в жертву науке. Поэтому все явственнее наблюдается тенденция к перемещению клинических испытаний из богатых стран (США, Япония, Западная Европа) в бедные: здесь и труд медработников дешевле, и согласие пациентов получить легче, да и законодательство, которое регулирует проведение клинических испытаний, мягче (если вообще существует). Сегодня уже около 40% таких экспериментов проводится за пределами стран — главных разработчиков новых лекарственных препаратов.
На каждой стадии создания определенного лекарства отбрасывается значительная доля изучаемых веществ. Большинство «кандидатов», обнаруженных с помощью скрининга и выбранных из десятков или сотен тысяч соединений, оказываются непригодными в качестве лекарства по тем или иным причинам. Шанс стать новым лекарством выпадает примерно одному «кандидату» из тысячи. Но предположим, что фармакологической компании все же удалось найти нужное вещество: тяжелые побочные эффекты не обнаружились, и мощная бюрократическая структура дает разрешение на продажу нового лекарственного препарата (в США, например, этим занимается Food and Drug Administration, в Европе — European Medicines Agency). Время пожинать плоды. Разработка лекарства похожа на создание компьютерной программы: сначала дорогая и кропотливая работа, а потом можно тиражировать ценный продукт почти без расходов.
Однако и после выхода лекарства на рынок производитель не может полностью расслабиться: собираются и анализируются сообщения о побочных эффектах, которые возникли при применении лекарства, например, для определенных возрастных групп, для пациентов, страдающих сопутствующими болезнями, и так далее. Какими бы масштабными ни были клинические испытания, что-то всегда остается пропущенным: если отрицательный эффект возникает с частотой один на 5000, то он, скорее всего, не проявится при испытаниях на 300 пациентах. Например, постепенное накопление сообщений о тяжелых последствиях передозировок некоторых препаратов «от простуды» для детей первых лет жизни привели к тому, что в конце 2007 года некоторые ведущие фармацевтические компании добровольно отозвали с рынка «детские» версии ряда препаратов.
Чернобыль в таблетках
Несмотря на все испытания и проверки безопасности, которые требует законодательство европейских стран, иногда разрешение на продажу получают вовсе не безвредные вещества. Самый страшный пример — талидомид. Это лекарство было разработано в 1950-е годы немецкой фармацевтической компанией Grünenthal, оно прошло положенные испытания и широко применялось в 1950—1960-е годы как снотворное и как средство против тошноты у беременных до тех пор, пока не выяснилось, что применение препарата во время беременности приводит к появлению детей с врожденными уродствами, такими как сильное укорочение или полное отсутствие конечностей. До того как врачи и ученые спохватились, успели появиться на свет около 10 000 детей-калек. Соединенным Штатам повезло: эксперт FDA Фрэнсис Олдхэм Келси не разрешила продажу талидомида в Америке, посчитав проведенные испытания недостаточными, за что потом получила специальную награду из рук президента Кеннеди.
Кто заказывает открытия?
Главная, хотя, к счастью, не всегда единственная, цель, ради которой все фармацевтические компании берутся за разработку того или иного лекарства — получение прибыли. Безусловно, при выборе мишеней учитывается польза для человечества. И все же разработка нового лекарства — бизнес, поэтому решение принимается на основе тщательных прогнозов, анализа потенциального рынка покупателей. Из-за этого разработчики лекарств часто игнорируют, во-первых, редкие заболевания, во-вторых, те, которые распространены в бедных странах. Например, инфекционные болезни остаются одной из основных причин смерти на Земле: только от малярии умирают больше миллиона человек в год. В то же время у разработчиков лекарств «нарасхват» не самые опасные, но распространенные в богатых странах болезни. В списке мировых лидеров продаж 2006 года 1-е место (более 14 миллиардов долларов) занимает Lipitor — средство для снижения уровня холестерина (безусловно полезно, но можно просто следить за диетой). На 4-м месте — лекарство от расстройств пищеварения (поноса), на 6-м и 7-м — от ревматоидного артрита, на 13-м — от депрессии. Единственное средство среди 50 лидеров продаж, которое имеет отношение к инфекционным болезням (вакцина против пневмококка), занимает только 46-е место. Согласно недавно проведенному анализу глобального рынка, самый большой неудовлетворенный спрос — на новые лекарства против сахарного диабета. Также в первых строчках самых востребованных — лекарства против синдромов Альцгеймера и Паркинсона, гипертонии и других болезней.
Другой важный фактор, который определяет решение «браться — не браться» за разработку лекарства — это наличие хорошо охарактеризованной и «доказанной» мишени: то есть должно быть точно известно, что данный белок, клетка, микроб играют ключевую роль при определенной болезни, и если повлиять на него, это улучшит состояние. Кроме того, мишень должна быть «удобной» для создания лекарства. Желательно, чтобы она была легкодоступной для взаимодействий с лекарством и непохожей на другие структуры в организме, которые выполняют полезные функции, иначе лекарство наверняка будет влиять и на них. Но дорога к настоящему открытию невероятно длинна. И пока большинство разработчиков лекарств их «ищут под фонарем» — там, где легче что-то отыскать.
Исправить ситуацию пытается, например, «Инициатива по лекарствам против игнорируемых болезней» — некоммерческая организация, которая в сотрудничестве с ВОЗ, ЮНИСЕФ и фармацевтическими компаниями занимается разработкой «малоперспективных» с точки зрения прибыли, но жизненно важных лекарств. Так, в 2007 году ими был предложен новый дешевый препарат против малярии. И в этом случае дело спасения людей не шло в сравнение с выгодой.
Сергей Авилов Источник: журнал Вокруг Света